Q1B 新原料藥和新制劑藥物的光穩(wěn)定性測(cè)試

1． 概述

ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則中包含了新原料和新制劑藥物的穩(wěn)定性測(cè)試，其中光穩(wěn)定性測(cè)試應(yīng)該是強(qiáng)力破壞試驗(yàn)的一個(gè)組成部分。該文件是總指導(dǎo)原則的一個(gè)補(bǔ)充文件，對(duì)光穩(wěn)定性試驗(yàn)的建議

A． 前言

新原料藥和新制劑藥物的光穩(wěn)定性應(yīng)當(dāng)被評(píng)估和考察，以證明適當(dāng)?shù)墓庹詹粫?huì)使藥品產(chǎn)生不可接受的改變。正常情況下，按照總指導(dǎo)原則文件中批次選擇的原則，選擇一批物料，進(jìn)行光穩(wěn)定性測(cè)試。在某些情況下，當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生了改變或變化（比如，組成或者包裝）時(shí)，應(yīng)該重復(fù)進(jìn)行此研究。此研究是否要重復(fù)進(jìn)行，取決于初期文件中所測(cè)定的光穩(wěn)定性和發(fā)生改變的類型

該文件主要描述了新化合物及相關(guān)制劑藥物注冊(cè)申報(bào)時(shí)，所需要報(bào)送的光穩(wěn)定性測(cè)試的試驗(yàn)資料。該指南不包括給藥后的光穩(wěn)定性，也不包括在總指導(dǎo)原則文件中沒有包含的使用。如果提供了確實(shí)可信的證據(jù)，可以選擇使用其他的方式代替

穩(wěn)定性測(cè)試的系統(tǒng)的方法要進(jìn)行的研究內(nèi)容如下：

I. 原料藥光穩(wěn)定性測(cè)試

II. 未進(jìn)行內(nèi)部包裝的藥物光穩(wěn)定性測(cè)試

III. 進(jìn)行了內(nèi)部包裝，但是未進(jìn)行外部包裝的藥物光穩(wěn)定性測(cè)試

IV. 包裝已經(jīng)完畢，上市藥物的光穩(wěn)定性測(cè)試

藥物測(cè)試的程度應(yīng)該根據(jù)在藥物光穩(wěn)定性測(cè)試的曲線示意圖中表述的，可根據(jù)到哪一步發(fā)生了可以接受的變化來決定試驗(yàn)到哪一步即可停止，“可接受的變化"是指經(jīng)申報(bào)者論證合理的限度內(nèi)的變化。光敏性藥物和制劑是否要在標(biāo)簽上標(biāo)記要求，由國家地區(qū)相關(guān)管理部門來定。

B． 光源 

以下描述的光源可以用于光穩(wěn)定性測(cè)試。申報(bào)者應(yīng)該對(duì)溫度進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，以降低溫度?duì)該檢測(cè)的影響或者是在相同的環(huán)境下進(jìn)行暗度控制（避光對(duì)照）。對(duì)于選擇1還是2，藥劑生產(chǎn)者或者申報(bào)者都需要以光源的光譜分布規(guī)格為準(zhǔn)

選擇1：采用任何輸出相似于D65／ID65 發(fā)射標(biāo)淮的光源，如具有可見紫外輸出的人造日光熒光燈、 氙燈或金屬鹵化物燈。D65 是國際上認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)，在1993年的ISO10977中對(duì)此進(jìn)行了規(guī)定，ID65是相當(dāng)于室內(nèi)間接日光光照的標(biāo)準(zhǔn)。光源發(fā)射光低于320nm，應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)难b置去濾除此光。

選擇2  相同的樣品可以暴露于冷白熒光燈和近紫外熒光燈。

1. 冷白熒光燈應(yīng)具有與ISO10977中規(guī)定的輸出功率

2. 近紫外熒光燈可以發(fā)射的光線在320~400nm，在350~370nm有一個(gè)最大的能量發(fā)射；紫外線的重要組成部分應(yīng)當(dāng)是在320~360nm，和360~400nm的范圍內(nèi)

C． 規(guī)程

為了進(jìn)行證實(shí)試驗(yàn)，樣品應(yīng)該暴露在不少于1．2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr，從而對(duì)藥物和制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行直接的比較。樣品將會(huì)并排暴露于一個(gè)經(jīng)過驗(yàn)證的感光系統(tǒng)下，來保證得到了規(guī)定的光線照射，或者是在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間段內(nèi)，使用校正的放射計(jì)或勒克斯測(cè)量儀對(duì)條件進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。如果受保護(hù)的樣品（比如，包在鋁鉑中）被用做進(jìn)行暗度控制（避光對(duì)照）來評(píng)估溫度對(duì)藥物發(fā)生變化的影響，應(yīng)使其與真實(shí)樣品并排放置

注解：Lux：流明，亮度單位，在英國叫做尺光度，在歐洲叫做lux，具體來說1流明相當(dāng)于一只蠟燭從1米外投射在一平方米的表面上的光的數(shù)量。

1． 原料藥

對(duì)于原料藥，光穩(wěn)定性測(cè)試包括兩個(gè)方面的內(nèi)容：強(qiáng)制的降解試驗(yàn)和確認(rèn)性試驗(yàn)，強(qiáng)制性降解試驗(yàn)的目的是為了對(duì)光敏感性進(jìn)行評(píng)估，從而建立測(cè)試的方法并且對(duì)物料的降解途徑進(jìn)行評(píng)估。該檢測(cè)僅包含原料藥或者是成分較為簡單的溶液或者懸濁液，以確立驗(yàn)證分析方法。在這種檢測(cè)中，樣品被放置在具有化學(xué)惰性并且透明的容器內(nèi)。在這種強(qiáng)制性降解試驗(yàn)中，根據(jù)原料藥的光敏感性和光照的強(qiáng)度會(huì)進(jìn)行一系列的光照條件的測(cè)試。在建立和驗(yàn)證方法時(shí)，如果發(fā)生了廣泛的大量的分解，就可以終止該試驗(yàn)。對(duì)于光穩(wěn)定性的物料，在使用了適當(dāng)?shù)墓庹粘潭群?，該研究可以終止。采用的暴露水平應(yīng)該得到證實(shí)，然而對(duì)于具體試驗(yàn)的設(shè)計(jì)則由申請(qǐng)者自身的考慮。在強(qiáng)制性條件下我們會(huì)發(fā)現(xiàn)在確認(rèn)性研究條件下不會(huì)形成的分解產(chǎn)物。該信息將會(huì)有助于對(duì)分析方法的建立和驗(yàn)證。如果在實(shí)際上，在確認(rèn)性試驗(yàn)中，沒有降解產(chǎn)物形成，則不必對(duì)其再做下一步的研究為了提供處理，包裝，貼簽等必須的信息，應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)性研究。

通常情況下，在研發(fā)階段，僅選擇一批原料藥，如果非常明顯的，原料藥對(duì)光穩(wěn)定或者對(duì)光不穩(wěn)定，應(yīng)該總指導(dǎo)原則文件中選擇一批，來進(jìn)行光穩(wěn)定性的檢測(cè)。如果驗(yàn)證性試驗(yàn)的結(jié)果是不能確定的，則藥再對(duì)另外兩批進(jìn)行測(cè)試。樣品的選擇應(yīng)復(fù)核總指南文件中的描述。

A. 樣品提供 

一定充分考慮到了樣品的物理性質(zhì)，并且盡力保證在測(cè)試階段的物理性質(zhì)，比如說采取措施：降溫或者將樣品放到密封容器內(nèi)來保證物理狀態(tài)改變，比如升華，蒸發(fā)或融化。應(yīng)該采取各種預(yù)防措施，以免對(duì)正在檢測(cè)中的樣品造成影響。無論與進(jìn)行的試驗(yàn)有無關(guān)系，都應(yīng)該考慮并排除樣品和所裝容器材料之間發(fā)生的可能的反應(yīng)。對(duì)于原料藥的的樣品，選擇適當(dāng)數(shù)量的樣品放在適當(dāng)?shù)牟ＡЩ蛘咚芰媳P中，如果需要的話，用一個(gè)合適的透明的蓋子蓋住。固體物料應(yīng)該被均勻的撒在容器中，厚度不宜超過3毫米。液體物料應(yīng)該放在化學(xué)惰性并且透明的容器內(nèi)

B. 樣品分析

光照階段結(jié)束時(shí)，應(yīng)該通過適當(dāng)?shù)耐ㄟ^驗(yàn)證的分析方法對(duì)原料藥的物理性質(zhì)（比如，外觀，溶液的澄清度或溶液顏色），含量和降解物等。

當(dāng)使用固體物料的時(shí)候，取樣應(yīng)該保證進(jìn)行每一項(xiàng)檢測(cè)的樣品都具有一定的代表性。相似的樣品考慮，比如整個(gè)樣品的均勻性，適用于那些光照試驗(yàn)后就不均勻的樣品。如果試驗(yàn)中有用于暗度控制研究的樣品(可
用各種方法將樣品保護(hù)起來不受光照)，則應(yīng)與光照過的樣品同時(shí)測(cè)定。

C. 結(jié)果判定

強(qiáng)制性降解試驗(yàn)應(yīng)該為確認(rèn)性研究的建立和驗(yàn)證檢測(cè)方法提供適當(dāng)?shù)男畔?。這些檢測(cè)方法可以檢測(cè)到確認(rèn)性研究過程中發(fā)生的光降解產(chǎn)物。當(dāng)評(píng)估這些研究結(jié)果時(shí)，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到這是強(qiáng)力破壞試驗(yàn)的一部分，而不僅是建立一個(gè)變化的定量和定性限制。

確認(rèn)性研究應(yīng)該認(rèn)識(shí)到生產(chǎn)或者藥物成分中需要的預(yù)防性措施，是否需要避光包裝。當(dāng)評(píng)估確認(rèn)研究結(jié)果，以判斷光照試驗(yàn)產(chǎn)生的結(jié)果是否可以接受，很重要的一點(diǎn)是，必須考慮到其他正規(guī)的穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果，以保證藥物在使用期間符合合理范圍。（可以參考相關(guān)的ICH穩(wěn)定性和雜質(zhì)指南）

2． 制劑藥物

正常情況下，制劑藥物的光穩(wěn)定性研究，應(yīng)該遵循如下的順序：直接將藥物暴露在光照條件下；進(jìn)行了直接包裝的藥物的光照試驗(yàn)，和進(jìn)行了上市銷售包裝的藥物的光照試驗(yàn)。檢測(cè)應(yīng)該按照這樣的順序執(zhí)行，直到結(jié)果證明在光照下藥物也受到了足夠的保護(hù)，即光照前后的變化在可以接受的范圍之內(nèi)。此流程與順序與前文所講的藥物光穩(wěn)定性測(cè)試流程示意圖時(shí)一致的。藥物應(yīng)該暴露于在I.C. 章節(jié)中規(guī)定的光照條件下

正常情況下，在研發(fā)階段，選擇一批藥物進(jìn)行測(cè)試，如果該制劑藥物非常明顯的具有光穩(wěn)定性或者光不穩(wěn)定性，應(yīng)該按照總指導(dǎo)原則中規(guī)定的，選擇一批測(cè)試其光穩(wěn)定性。如果確認(rèn)性研究結(jié)果是模棱兩可的，則另外兩批的測(cè)試也是應(yīng)該進(jìn)行。

對(duì)于一些藥物，如果證明了光線不能穿過其直接包裝，比如鋁管或者鋁罐，正常情況下，光的穩(wěn)定性測(cè)試可以僅對(duì)制劑藥物開展。

應(yīng)當(dāng)做一些檢測(cè)，來證明，比如注射液，皮膚用軟膏等在使用時(shí)的光穩(wěn)定性。這種檢測(cè)的程度取決于使用的方式，由申報(bào)者自行決定。

采用的分析程序應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。

A． 樣品的提交

一定要認(rèn)真考慮并且盡力保證受試樣品的物理性質(zhì)，比如可以采取降溫、或者將樣品放置于密封容器內(nèi)，來保證樣品物理狀態(tài)的變化（升華，蒸發(fā)或者溶解）。所采取的預(yù)防性措施應(yīng)該可以保證對(duì)測(cè)試中的樣品接收到的光照的影響降到了最小。不管是否會(huì)對(duì)正在進(jìn)行的檢測(cè)造成影響，樣品和容器材料或者對(duì)樣品的整體保護(hù)之間有可能發(fā)生的反應(yīng)應(yīng)該被考慮到。

在可行的條件下，當(dāng)對(duì)未進(jìn)行任何包裝的制劑藥物的樣品進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，其內(nèi)容與檢測(cè)條件應(yīng)當(dāng)與相應(yīng)的原料藥類似。樣品放置的位置應(yīng)該提供最大的光照面積。比如，片劑，膠囊等應(yīng)該單層放置。

如果直接的光線照射不可行（比如產(chǎn)品會(huì)氧化），則需要將樣品放在一個(gè)適當(dāng)保護(hù)的惰性透明的容器內(nèi)，比如石英容器。如果需要對(duì)進(jìn)行了直接包裝或者上市銷售包裝的制劑藥物進(jìn)行檢測(cè)的話，測(cè)試樣品應(yīng)當(dāng)水平地或者橫面對(duì)光，這樣可以提供統(tǒng)一強(qiáng)度的光照。當(dāng)進(jìn)行大容量包裝的藥物檢測(cè)時(shí)，檢測(cè)條件應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)母膭?dòng)，比如分裝。

B． 樣品的分析

在光照測(cè)試結(jié)束后，應(yīng)該對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)，以發(fā)現(xiàn)在物理性質(zhì)方面任何的改變，（比如外觀，溶液的清晰度和顏色，固體制劑類的藥物，比如膠囊等的溶解度或者崩解度），含量和降解產(chǎn)物等。該檢測(cè)方法應(yīng)該是來源于光化學(xué)降解過程，并經(jīng)過了驗(yàn)證。

當(dāng)樣品為粉末狀時(shí)，應(yīng)該保證取樣在每個(gè)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)樣品均一，而且由代表性。對(duì)于固體口服藥劑產(chǎn)品，應(yīng)該對(duì)適當(dāng)數(shù)量的樣品進(jìn)行檢測(cè)，比如20個(gè)片劑或者20個(gè)膠囊。對(duì)光照后可能不均一的樣品(如霜?jiǎng)?、軟膏、混懸?/span>)
也同樣應(yīng)考慮其采樣的代表性問題，如對(duì)整個(gè)樣品進(jìn)行均勻化或溶解增溶。受試樣品應(yīng)該與受保護(hù)、進(jìn)行了暗度控制的樣品同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。

C． 結(jié)果判定

應(yīng)該根據(jù)光照試驗(yàn)中的變化程度，進(jìn)行特定的包裝或者標(biāo)簽來將光照暴露降低。在對(duì)光穩(wěn)定性研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)估來決定是否光照引起的變化是可以接受的時(shí)，也必須同時(shí)考慮其他穩(wěn)定性研究的結(jié)果以保證在貨架壽命產(chǎn)品會(huì)一直在規(guī)定的規(guī)格范圍之內(nèi)。